Nagroda oraz zasady jej przyznawania i finansowania nawiązują do ustanowionej w roku 1873 nagrody naukowej imienia Mikołaja Kopernika Polskiej Akademii Umiejętności i Fundacji Miasta Krakowa (Fundacja imienia Mikołaja Kopernika). W akcie fundacyjnym Gmina Miasta Krakowa zobowiązywała się wpłacać do kasy Akademii Umiejętności corocznie, począwszy od roku 1873 (czterechsetna rocznica urodzin Mikołaja Kopernika), kwotę 100 złr. z przeznaczeniem na nagrodę za najlepsze rozwiązanie i napisanie w języku polskim zadań konkursowych ustalanych co pięć lat przez Akademię.
Pierwszy konkurs ogłoszony został w 1876 r., ale w wyznaczonym terminie nie przysłano żadnej pracy.
W ramach konkursów przeprowadzonych w latach 1878 - 1909 przedstawiono 9 prac, z których 4 zostały wyróżnione przez Akademię nagrodami Fundacji im. Mikołaja Kopernika.
Od roku 1921 Magistrat Krakowa zaprzestał wpłacania rocznej dotacji na fundusz Nagrody im. Mikołaja Kopernika. Przekazywanie ww. dotacji wznowiono dopiero w roku 1935, przekazując roczne wpłaty za lata 1931 – 1934. Konkurs realizowano do roku 1939.
W roku 1973, na sesji w Akademii Górniczo-Hutniczej poświęconej pięćsetnej rocznicy urodzin Mikołaja Kopernika zwrócono uwagę na działalność Polskiej Akademii Umiejętności związaną z przyznawaniem nagrody naukowej im. Mikołaja Kopernika. Starania o wznowienie nagrody zostały podjęte jednak dopiero w roku 1988 przez Komitet Organizacyjny Obchodów Pięćsetnej Rocznicy Studiów Mikołaja Kopernika w Krakowie.
W roku 1993 Rada Miasta Krakowa podjęła uchwałę Nr XC/581/93 Rady Miasta Krakowa z dnia 9 lipca 1993 r. o ustanowieniu Nagrody Naukowej im. Mikołaja Kopernika fundacji Miasta Krakowa. Dwa lata później uchwałą Nr XXIX/274/95 Rady Miasta Krakowa z dnia 6 września 1995 r. wprowadzono zmiany polegające na uszczegółowieniu liczby i kategorii nagród, okresu za jaki są przyznawane oraz warunków, jakie powinien spełniać kandydat. Skład Komisji PAU do Spraw Nagrody im. Kopernika fundacji Miasta Krakowa został uzupełniony o przedstawiciela Rady Miasta Krakowa oraz Urzędu Miasta Krakowa. W roku 2020 uchwałą Nr XXXVII/971/20 Rady Miasta Krakowa z dnia 11 marca 2020 r. na wniosek PAU zmieniony został wykaz dyscyplin, w których przyznawana jest nagroda (połączono dwie kategorie nauki o Ziemi w jedną, usunięto wojenną sztukę wojskową, dodano matematykę i filologię klasyczną).